Er is geen indeling te maken in een eerste, tweede en volgende middel van keuze. Er zijn geen overtuigende aanwijzingen dat de keuze voor een antipsychoticum (mede) bepaald dient te worden door de subvorm van schizofrenie of door op de voorgrond staan van positieve, negatieve of cognitieve symptomen. Aanbevolen wordt doorgaans te starten met een atypisch antipsychoticum (anders dan clozapine) en als tweede stap de patiënt in te stellen op een ander atypisch antipsychoticum (anders dan clozapine). De atypische antipsychotica werden als middelen van eerste keuze aanbevolen vanwege de geringere kans op extrapiramidale bijwerkingen en vanwege het feit dat deze middelen relatief meer onderzocht zijn bij deze leeftijdsgroep. Ook lijkt de therapietrouw hoger dan bij de klassieke antypsychotica. Dit was de afgelopen jaren de algemene opvatting binnen (inter)nationale netwerken (zie bijvoorbeeld the International Early Psychosis Association). De laatste tijd worden de klassiek antipsychotica echter weer meer gebruikt. In onderzoek zijn deze antipsychotica doorgaans (te) hoog gedoseerd. Bij lagere dosering blijken de extrapiramidale bijwerkingen geringer. De kans op metabole bijwerkingen is bij middelen als haloperidol kleiner dan bij de meeste atypische antipsychotica. Hiernaast is, bij de keuze voor een antipsychoticum als eerste behandeloptie, de antipsychotische effectiviteit alléén onvoldoende richtsnoer, gezien de omstreden onderlinge effectiviteitverschillen. Ook de mate van verdraagzaamheid moet meegenomen worden. Na een behandeling met hooguit twee antipsychotica anders dan clozapine die niet voldoende effect sorteren dan wel te veel bijwerkingen geven, is een behandeling met clozapine geïndiceerd. Onderzoek heeft laten zien dat in die gevallen clozapine een meerwaarde kan hebben. Potentiële ernstige bijwerkingen zoals agranulocytose en epileptische aanvallen vragen evenwel bijzondere aandacht en controles, onder meer van het bloedbeeld. Bij suïcidaliteit dienen risico’s en potentiële voordelen van behandeling met clozapine zorgvuldig afgewogen te worden.