Effectiviteit

Het effect van atomoxetine op ADHD symptomen is matig groot (effectgrootte .71), ook wanneer comorbiditeit met ODD voorkomt (Michelson e.a., 2002).
In 2005 is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie uitgevoerd naar het effect van atomoxetine bij kinderen met ADHD bij wie 39 % ook ODD werd gediagnosticeerd (Newcorn e.a., 2005). Er werd een afname vastgesteld van zowel ADHD als ODD symptomen, onafhankelijk van comorbiditeit met ODD. De mate van afname van ODD symptomen hing af van de mate van afname van ADHD symptomen.

Echter, een ander dubbelblind, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd onderzoek bij 98 kinderen met ADHD en ODD gedurende 9 weken toonde geen vermindering van ODD symptomen aan, wel van ADHD symptomen (Kaplan e.a., 2004).

Het lange termijn effect van atomoxetine werd onderzocht door Michelsen e.a. (2004) bij kinderen met ADHD bij wie ODD werd gediagnosticeerd bij 43%. Het oorspronkelijke gunstige effect op ADHD symptomen en op oppositioneel gedrag werd na 9 maanden vastgehouden, evenals het gunstige psychosociale functioneren. ODD bleek geen effect te hebben op het terugkomen van ADHD symptomen of op het psychosociale functioneren (Hazell e.a., 2006).

In de meta-analyse van Biederman e.a. (2007) werd het effect van atomoxetine onderzocht op ADHD symptomen en de rol hierbij van ODD als comorbiditeit. Drie gerandomiseerde dubbel-blinde placebo-gecontroleerde klinische trials werden opgenomen in de meta-analyse met in totaal 512 patiënten tussen de 6-16 jaar, waarvan 158 gediagnosticeerd met comorbide ODD. De afname van ADHD symptomen was niet afhankelijk van het voorkomen van comorbiditeit met ODD. De afname van ODD symptomen was gerelateerd aan de grootte van de ADHD respons.

In de meta-analyse van Schwartz & Correll (2014) naar het effect van atomoxetine bij ADHD werden 25 studies betrokken. Comorbiditeit met ODD of CD kwam voor bij 44% van de deelnemers. De effectgrootte voor de ADHD symptomen was 0.64, voor de ODD symptomen 0.33. Het effect op de ODD symptomen was onafhankelijk van de diagnose ODD.

Samenvattend is er bewijs voor een effect van atomoxetine op ODD symptomen, zij het dat dit effect kleiner is dan op ADHD symptomen.

Het effect van clonidine op ODD/CD symptomen of agressie symptomen is niet overtuigend aangetoond. Allereerst bleek uit een meta-analyse van 11 dubbelblind, gecontroleerde en gerandomiseerde studies tussen 1980-1999 dat clonidine een matig effect heeft op ADHD symptomen (effect size van .58 ) bij kinderen met ADHD al dan niet met CD, ontwikkelingsachterstand en tics (Conners e.a., 1999). Verder lieten enkele open studies een effect van clonidine op agressie zien (Kemph e.a., 1993; Schvela e.a., 1994; Comings e.a., 1990). Ook bleek uit een kleine, gerandomiseerde studie zonder placebo conditie dat zowel clonidine, methylfenidaat als de combinatie van beide een effect had op aandachtstekorten, impulsiviteit en ODD/CD symptomen bij kinderen en adolescenten met ADHD en ODD/CD (Connor, Barkley & Davis, 2000).

Belangrijke informatie

Veiligheidsaspecten

Bij tot op heden ongeveer 14 gebruikers van atomoxetine (van de ruim 2 miljoen) zijn reversibele leverfunctiestoornissen gevonden. Geadviseerd wordt atomoxetine in dat geval niet meer te hervatten. Atomoxetine dient nooit samen met een MAO-remmer of korter dan 2 weken na het staken van een MAO-remmer gebruikt te worden. Glaucoom is een contra-indicatie voor het gebruik van atomoxetine. Zeer sporadisch worden in klinische onderzoeken bij kinderen suïcidale gedachten, zelfs eenmaal een suïcidepoging gerapporteerd. Het percentage is echter nauwelijks hoger dan in de placebo groep. Men moet als clinicus hier wel navraag naar doen en ouders goed informeren.

Bij clonidine zijn orthostatische hypotensie en cardiale arithmieën beschreven. Voor de behandeling moeten eventueel bestaande cardiale problemen (tensie of ritme) bij het kind of in de familie worden uitgevraagd. Controle van bloeddruk en pols (frequentie en regelmatigheid) is aangewezen, vooraf en gedurende de behandeling. De systolische en diastolische bloeddruk daalt bij clonidine ongeveer 10 mm Hg, dit heeft echter geen klinische relevantie. Klachten die optreden bij lichamelijke inspanning dienen echter goed uitgezocht te worden. Bij twijfel over de cardiovasculaire toestand is een ECG aangewezen. Indien er cardiovasculaire problemen zijn wordt er geadviseerd een cardioloog te raadplegen (zie ook advies Kinderformularium). Contra-indicaties voor het gebruik van clonidine zijn ernstige depressie, cardiale arithmie vb sick sinus syndroom. Bij nierinsufficiëntie dient overdosering in de gaten gehouden te worden (Taylor e.a., 2004). Cantwell e.a. (1997) beschreef ernstige bijwerkingen bij 4 kinderen die met clonidine werden behandeld i.v.m. ADHD. Een van hen overleed aan een insult gekoppeld aan een activiteit, hetgeen gerelateerd werd aan clonidine gebruik. Verlenging van PR en QT interval is gevonden. Het is niet duidelijk of dit al dan niet samenhangt met clonidine gebruik (Conner e.a., 1999 en 2000).

Clonidine moet nooit plots gestopt worden. Het moet altijd worden afgebouwd om rebound hypertensie en tics te voorkomen. (Taylor e.a. 2004; Newcorn e.a., 2003). Hunt e.a. (1990) stellen dat als clonidine slechts 1 week is gebruikt het wel direct gestaakt kan worden. Als het tussen 1-4 weken is gebruikt, wordt geadviseerd met 0,05 mg per dag af te bouwen. Als het meer dan 4 weken is gebruikt met 0,05 mg om de derde dag.

Bijwerkingen

In geval van sedatie wordt geadviseerd het middel ’s avonds te nemen. In geval van eetlustvermindering en/of gastro-intestinale bijwerkingen (braken, misselijkheid, buikpijn, diarree, obstipatie) wordt geadviseerd het middel tijdens een (vette) maaltijd te nemen of in twee doseringen per dag.

Gebruiksgemak

Atomoxetine is vanaf 16 december 2004 geregistreerd in Nederland voor ADHD bij kinderen en adolescenten en voor volwassenen die als adolescent goed gereageerd hebben op atomoxetine. Het is dus niet geregistreerd voor behandeling van ODD/CD met comorbiditeit van ADHD. De kosten bedragen ongeveer euro 3,10 euro per capsule. De capsules kunnen eenmaal daags in de ochtend en/of de avond (bij sedatie) geslikt worden. Eventueel in 2 doseringen bij bijvoorbeeld gastro-intestinale bijwerkingen. De kosten zullen dan verdubbelen. Effect van atomoxetine wordt na ongeveer 4 weken waargenomen en kan zelfs tot na 9 weken nog toenemen (product informatie Lilly). Er bestaan capsules van 10, 18, 25, 40, 60, 80 en 100 mg. Soms moet men gezien het gewicht 2 capsules slikken. Dit maakt de behandeling dan erg kostbaar als het niet vergoed wordt.

Clonidine dient over 2-4 weken te worden opgebouwd naar een dosering van 3-5 microgram per kg per dag, verdeeld over 2 doseringen per dag (ochtend/avond). Geadviseerd wordt de dosering nooit met meer dan 0,05 mg per dag te verhogen per 3 dagen (Newcorn e.a., 2003). Het effect kan geëvalueerd worden als er 6 weken een adequate dosis is gegeven (Taylor e.a. 2004).

Toepasbaarheid

Er zijn geen gegevens bekend over atomoxetine bij kinderen onder de 6 jaar bij ADHD alleen.
Onderzoek bij atomoxetine was bij kinderen met IQ >80 (Newcorn e.a., 2005). Bij clonidine zijn de bekende onderzoeken niet gedaan voor jonge kinderen onder 6 jaar en er is geen onderzoek bekend naar effect van clonidine op ODD/CD en ADHD bij kinderen functionerend op zwakbegaafd of lager niveau (Aman e.a., 2003).

Overige farmacotherapeutische overwegingen

Uit klinisch ervaring komt naar voren dat clonidine minder effectief is dan methylfenidaat. Het heeft met name effect op hyperactiviteit.

Niet-medicamenteuze aspecten

Klinische ervaring leert dat het bij kinderen die gevoelig zijn voor prikkelbaarheid of ontremming op medicatie soms nodig is de dosis langzamer op te hogen dan wordt geadviseerd. In enkele gevallen moet atomoxetine gestaakt worden vanwege bijwerkingen als prikkelbaarheid, stemmingsschommelingen, affectlabiliteit of huidreacties. In de studie van Newcorn e.a. (2005) is gebruik gemaakt van de CGI-ADHD-S (Clinical Global Impressions of Severity, gericht op ernst van ADHD), verkorte Conners lijst voor ouders, CHQ (Child Heallth Questionnaire) voor evaluatie van het effect van medicatie. De onder methylfenidaat genoemde lijsten kunnen worden gebruikt bij evaluatie van het medicatie effect. Dit dient dan over meerdere weken gedaan te worden omdat het medicatie effect enkele weken op zich laat wachten.