Bij ernstige depressies bij kinderen ouder dan 8 jaar kan fluoxetine als eerste stap in de behandeling overwogen worden. Echter bestaat de voorkeursbehandeling bij ernstige depressies uit een combinatie van medicatie(fluoxetine) en Cognitieve Gedragstherapie (CGT) om een sneller resultaat te krijgen.

Bij non-respons op behandeling met fluoxetine gedurende 12 weken dient overgegaan te worden op sertraline of citalopram, in combinatie met cognitieve gedragstherapie of interpersoonlijke therapie. Hierbij dient vastgesteld te worden dat er nog steeds sprake is van een matig ernstige tot ernstige depressie die medicamenteuze behandeling behoeft, (TORDIA onderzoek, zie Brent e.a., 2008).