Dit proefschrift vergelijkt verschillen in anatomie en functioneren van het brein tussen bij jeugdigen met en zonder een dwangstoornis (OCS), of de gevonden verschillen zouden verdwijnen na succesvolle CGT en de invloed van leeftijd.

In hoofdstuk 2 worden alle neuroimaging onderzoeken tot eind 2008 bij kinderen en jongeren met een OCS beschreven. We vonden 28 onderzoeken die in totaal 462 patiënten hebben onderzocht met uiteenlopende neuroimaging technieken, inclusie en exclusie criteria, design and doelen. We concludeerden dat ondanks al deze verschillen er aanwijzingen zijn voor een disfunctionerend frontaal-striataal circuit. In tegenstelling tot onderzoeken bij volwassenen met OCS, die vooral afwijkingen van de nucleus caudate en de orbitofrontale cortex lieten zien, laten kinderen vooral afwijkingen in de andere basale kernen (putamen en globus pallidus) en de thalamus zien. Wij vonden aanwijzingen voor een afwijkende ontwikkeling van de hersenen bij kinderen met OCD vergeleken met gezonde kinderen. Behandel studies met medicatie laten normalisatie van anatomische, functionele en chemische afwijkingen zien bij kinderen en jongeren met OCS, vooral in de basale kernen, thalamus en amygdala. De twee onderzoeken naar effecten van CGT lieten geen verandering na behandeling zien.

In hoofdstuk 3 beschrijven we een voxel based morphometry (VBM) onderzoek bij 29 kinderen en jongeren met OCS voor en na 16 sessies geprotocolleerde CGT. VBM is een methode om met anatomische MRI scans regionale verschillen in volume grijze (GS) en witte stof (WS) op te sporen. We vonden dat patiënten groter GS volume had in de anterieure pool, de insulaire cortex en de parietale cortex en ook grotere WS volume in het cingulum en splenium van het corpus callosum. Na CGT bleven deze verschillen bestaan. Echter na behandeling vonden we een toename van GS in de orbitofrontale cortex en een toename van WS in the externe capsula beiderzijds bij OCS patiënten relatief t.o.v. controles. Toename in GS volume in de OFC na behandeling was gecorreleerd met afname van symptomen. Dit onderzoek laat zien dat CGT leidt tot een aanpassing van het brein aan de bestaande afwijkingen bij kinderen en jongeren met OCS. Onze hypothese is dat deze aanpassing in het ventrale fronto-striatale circuit te maken heeft met zowel deconditioneren t.g.v. gedragstherapie als de vertraagde ontwikkeling van het dorsale circuit bij kinderen met OCS.

In hoofdstuk 4 gebruikten we diffusion tensor imaging (DTI)om verschillen en veranderingen te vinden in de WS integriteit bij kinderen met OCS voor en na CGT behandeling. DTI is een techniek waarbij de diffusie van waterstof langs de witte stof, de banen, in kaart wordt gebracht. De belangrijkste maat is fractionele anisotropy (FA) wat een indicatie geeft over witte stof integriteit. We vonden hogere FA in het corpus callosum van kinderen en jongeren met OCS. Behandel effecten werden gezien door een toename van FA in het corpus callosum and capsula interna bij OCS patiënten relatief t.o.v. controles. Onze hypothese was dat na CGT bij kinderen met OCS de myelinizatie van het ventrale PFC-striatale verbindingen via de genu van het corpus callosum normaliseert.

In hoofdstuk 5 beschrijven we een functioneel MRI onderzoek waarbij we gebruik maken van een taak waarbij planning een belangrijke rol speelt, de Tower of London, voor en na behandeling bij kinderen en jongeren met OCS. Bij functionele MRI worden gebieden die betrokken zijn tijdens de uitvoering van een taak in beeld gebracht door het BOLD signaal (Blood oxigen dependent signal). Wij vonden dat patiënten meer tijd nodig hadden voor deze taak maar evenveel fouten maakten als de controle groep. fMRI liet minder activatie zien van de frontale en parietale gebieden bij OCS patiënten vergeleken met de controles tijdens de planningstaak vergeleken met een controle taak (tellen). Kinderen en jongeren met OCS laten subtiele planning problemen zien en verminderde activatie van DLPFC en parietale cortex, die normaliseert na CGT. Met een oplopende moeilijkheidsgraad activeren patiënten meer de mediale prefrontale, cingulaire and insulaire cortex welke ook normaliseren na CGT. Planning problemen zijn waarschijnlijk meer een uiting van het toestandsbeeld dan een uiting van de in aanleg aanwezige stoornis bij kinderen en jongeren met OCS.

Hoofdstuk 6 gaat over selectieve aandachtsprocessen bij kinderen en jongeren met OCS waarbij we gebruik maakten van het dot probe paradigma gedurende functionele MRI voor en na CGT. We concludeerden dat kinderen en jongeren met OCS een selectieve aandachtsbias hebben voor negatieve emotionele plaatjes wat gepaard gaat met verminderde activatie van fronto-striatale en limbische circuits die normaliseren na CGT. Ook selectieve aandacht bias lijkt meer samen te hangen met het toestandsbeeld dan aanleg factoren van de stoornis bij kinderen en jongeren met OCS.

In hoofdstuk 7 wordt functioneel MRI onderzoek beschreven tijdens fouten detectie en conflicterende stimuli met een flanker taak. In dit hoofdstuk laten we zien dat bepaalde activatie patronen leeftijdsafhankelijk zijn. We concludeerden dat kinderen en jongeren met OCS een leeftijdsafhankelijke toename van BOLD signaal in het rostrale deel van de ACC laat zien gedurende fouten detectie en in de insula gedurende conflicterende taken welke ten dele beïnvloed worden door CGT. Hieruit volgt dat rostrale ACC functioneren mogelijk een kwetsbaarheidfactor is terwijl insulair functioneren meer afhankelijk is van het toestandsbeeld bij kinderen en jongeren met OCS.

Hoofdstuk 8 integreert de bevindingen van de verschillende onderzoeken. We concluderen dat kinderen en jongeren met OCS vergeleken met gezonde leeftijdgenoten verschillen hebben in de anatomie en in het functioneren van de hersenen in het bijzonder in het frontale striatale circuit maar ook daarbuiten vooral de parietale cortex en de insula zijn vaker verschillend. De anatomische afwijkingen blijven ook na behandeling bestaan, er lijkt een aanpassing van de hersenen op te treden na CGT in het ventrale frontaal-striataal circuit. Dit kan wijzen op dat het belangrijkste biologische mechanisme van CGT via het ventrale circuit verloopt dat een belangrijke rol speelt bij het afleren van geconditineerde responsen. Ook kan deze bevinding erop wijzen dat het ventrale circuit functies over neemt van het nog onrijpe dorsale circuit. Veel, maar niet alle, functionele afwijkingen normaliseren na CGT en lijken daarmee meer het gevolg van het toestandsbeeld dan de aanleg voor OCS weer te geven. Deze onderzoeken laten zien dat het effect van CGT zich niet alleen in gedrag uit maar ook direct effect heeft op het functioneren van het brein.

Deze onderzoeken geven richting aan het verder ontwikkelen van nieuwe behandelstrategieën en het genereren van nieuwe onderzoeksvragen. Ze dragen bij aan verder begrip voor de patiënten en diens ouders.