Mensen met Multiple Complex Developmental Disorder (MCDD) hebben klinische karakteristieken van zowel autisme (sociale belemmeringen) als van schizofrenie (cognitieve belemmeringen).

Deze patiënten hebben naast hun sociale problemen en problemen in het reguleren van hun affecten, ook denkstoornissen en ontwikkelen in veel gevallen (bij volwassenen tot ruim 65%) een stoornis binnen het schizofrene spectrum, zo blijkt uit een follow-up studie van Van Engeland and Van der Gaag (1994).

Een Autisme Spectrum Stoornis (ASS) is tegenwoordig een frequent gestelde psychiatrische stoornis op de kinderleeftijd. Eén op de 150 kinderen heeft een ASS, zo blijkt uit epidemiologische studies. Eerdere en betere diagnostiek is tot op heden de beste verklaring voor deze toename. Veel van deze patiënten doen een beroep op behandeling en zorg binnen een kinderpsychiatrische setting. Onderzoek is nodig om meer inzicht te krijgen in de neurobiologie van ASS en in specifieke kwetsbare subgroepen. Onderzoek naar het voorkomen en patroon van co-morbide psychopathologie bij ASS (op de kinderleeftijd en bij follow-up) is gelimiteerd, maar laat een frequent voorkomen hiervan zien. De heterogeniteit ten tijde van de diagnose en later bij follow-up, onderstreept het belang van goed gedefinieerde en gevalideerde subgroepen, met name binnen de brede en matig gedefinieerde Pervasieve Ontwikkelings Stoornissen- Niet anders Omschreven (vertaald: PDD-NOS) groep.

Onderzoeksonderwerp

Het onderwerp van dit proefschrift is de Multiple Complex Developmental Disorder (MCDD). MCDD-patiënten zijn in het bijzonder interessant omdat zij klinische karakteristieken laten zien van zowel autisme (sociale tekortkomingen) als van schizofrenie (cognitieve tekortkomingen). Deze patiënten hebben naast hun sociale problemen en problemen in het reguleren van hun affecten, ook denkstoornissen en ontwikkelen in veel gevallen (bij volwassenen tot ruim 65%) een stoornis binnen het schizofrene spectrum, zo blijkt uit een follow-up studie van Van Engeland and Van der Gaag (1994).

Achtergrond

De eerste studies van Kolvin en Rutter (1971, 1972) ondersteunen het beschouwen van autisme en schizofrenie als twee afzonderlijke ziekte-entiteiten. Latere studies over premorbide autistische symptomen bij schizofrenie, co-morbide ASS bij schizofrenie, schizofrenie en gerelateerde psychotische stoornissen in de follow- up van ASS en het vaker voorkomen van schizofrenie in families van ASS-patiënten, suggereren echter dat autisme en schizofrenie mogelijk meer verwant zijn dan in het verleden werd gedacht.

Met name de studies verricht door Stahlberg (2004), Sporn (2004) en Mouridsen (2007) zijn interessant in het licht van deze discussie. Sporn (2004) vond in een groep van kinderen met schizofrenie dat 25% ook voldeed aan de diagnose PDD-NOS. Dit was een bevestiging van wat in eerder onderzoek bij kinderschizofrenie ook al werd gevonden en gesuggereerd. Stahlberg (2004) vond in een groep volwassenen met ASS bij bijna 15% tevens een psychotische stoornis (schizofrenie, bipolaire stoornis met psychotische kenmerken, of psychotische stoornis anderszins). Mouridsen (2007) vond in een groep van patiënten die als kind de diagnose ASS hadden gekregen, bij follow-up in bijna 35% van de gevallen een diagnose binnen het schizofrene spectrum.

De groep van MCDD-patiënten wordt gekarakteriseerd door problemen in de sociale interactie en gevoeligheid voor sociale signalen (bijvoorbeeld moeite met relaties met leeftijdsgenootjes en ambivalente relaties naar volwassenen), problemen in de regulatie van de affecten (bijvoorbeeld heftige angsten en agressie), en problemen in het denken (bijvoorbeeld moeite met het onderscheid tussen fantasie en werkelijkheid; opgaan in fantasieën). In studies van Towbin (1993) en Van der Gaag (1995) vinden we validatie voor het concept MCDD. Van der Gaag liet in zijn studie zien dat kinderen met MCDD in vergelijking met de autistische kinderen minder verstoord waren in hun sociale interactie en communicatie, en in hun stereotype en rigide gedrag. Daarentegen waren MCDD- kinderen meer verstoord op het gebied van de denkstoornissen, angsten en agressie. Twee studies vonden tevens biologische verschillen tussen de autistische kinderen en kinderen met MCDD (Kemner 1999 en Jansen 2003).

Onderzoeksvragen

In dit proefschrift zijn de volgende vragen onderzocht:

(1) Kan MCDD als subtype binnen de ASS worden onderscheiden op een aantal neurobiologische parameters, en

(2) Zijn deze gevonden parameters gelijk aan wat bekend is bij patiënten met schizofrenie? (En is er daarmee inderdaad sprake van een nauwere relatie tussen autisme en schizofrenie, welke tot uiting komt in dit subtype MCDD?) Of lijken deze parameters op wat gevonden is bij autisme?

Wij onderzochten hersenstructuren (structurele imaging), psychofysiologische parameters (Smooth Pursuit Eye Movement, Prepulse Inhibitie en P50), en neuropsychologische (in het bijzonder executief functioneren) aspecten.

Literatuuronderzoek 

In hoofdstuk 2 is de literatuur over structurele magnetic resonance imaging (sMRI) voor autisme en (kinder) schizofrenie bij kinderen en adolescenten gereviewed. Drie belangrijke problemen die een goede vergelijking van al deze studies in de weg staan. Als eerste de diagnostische variabiliteit (o.a. de gebruikte methoden en aanwezige co-morbiditeit), als tweede de variatie in en tussen de subjectgroepen (o.a. leeftijd, geslacht, intelligentie niveau), en als laatste de verschillen in de kwantitatieve en kwalitatieve MRI-methoden (o.a. verschillen in plakdikte, oriëntatie en positie). Voor autisme werd in de meeste studies een toename gevonden van het hersenvolume (intracranieel volume) en haar afzonderlijke structuren (in het bijzonder frontale en temporale grijze stof ), cerebellum (kleine hersenen) en ventrikels (m.n. de laterale ventrikels). Om te begrijpen wat er gebeurt in de hersenen van kinderen met autisme, is het van belang niet alleen antwoord te vinden op de vraag naar ‘waar’ in de hersenen de afwijkingen zijn, maar ook naar het ‘wanneer’ (in de ontwikkeling) en ‘welk proces’ in het zich ontwikkelende brein anders verloopt dan bij een normale ontwikkeling. Om meer zicht te krijgen op deze vragen zijn vooral de longitudinale studies interessant. Deze laten een vergroting van het brein zien gedurende een bepaalde periode. Met betrekking tot de kleinere structuren kan worden gezegd dat deze studies tot op heden te gelimiteerd zijn om conclusies te kunnen trekken. Voor kinderschizofrenie (en tevens de zeer vroege ontstane schizofrenie) werd in de meeste studies een afname van het hersenvolume en haar afzonderlijke structuren gevonden (vooral frontaal, temporaal en parietale grijze stof ). Deze bevindingen zijn conform de bevindingen bij schizofrenie die is ontstaan op (jong) volwassen leeftijd. Een (progressieve) vergroting van de (vooral laterale) ventrikels is een andere bij herhaling gevonden bevinding. Voor de kleine hersenen en andere kleinere structuren zijn de studies te beperkt van opzet (waardoor vaak methodologische problemen) om duidelijke conclusies te trekken. De enige bevinding die zowel bij autisme als schizofrenie voorkomt, is een vergroting van het (laterale) ventrikelvolume. De vraag is wat hiervan de betekenis is in relatie tot de overlappende symptomen bij autisme en schizofrenie. In eerdere studies werden correlaties gevonden tussen ventrikelvergroting en zowel negatieve als positieve symptomen. Ook werden voorzichtige suggesties gedaan omtrent de correlatie ventrikelvergroting en vroege voorbijgaande autistische symptomen. Samenvattend zijn het aantal studies en de daarbij gebruikte methoden te beperkt om een uitspraak te doen over een correlatie tussen sMRI en symptomatologie.

MRI-studie 

Hoofdstuk 3 beschrijft een MRI-studie waarin een groep hoog-functionerende MCDD-patiënten wordt vergeleken met (1) een groep gezonde kinderen (als controlegroep) en (2) een groep hoogfunctionerende autisten (allen gematched op leeftijd, geslacht, lengte, gewicht, intelligentie, handvoorkeur en sociaal- economische status). Verschillen in breinvolume vonden we bij zowel de MCDD- groep als bij de groep autisten. Beide groepen lieten een toename van grijze stof en cerebellum (kleine hersenen) zien. In tegenstelling tot bij de autisten lieten de MCDD-patiënten geen intracraniele vergroting zien. Kinderen met autisme hadden een groter intracranieel en ventrikelvolume dan de MCDD-kinderen. Tevens was er een trend zichtbaar van een vergroot totaal breinvolume. Onze belangrijkste bevinding is dat kinderen met MCDD geen vergroting van het intracranieel volume laten zien en het hoofdvolume van de autisten significant groter is. Het intracranieel volume neemt toe in de eerste levensjaren, onder invloed van het groeiende brein. De groei continueert tot ongeveer het vijfde levensjaar en stabiliseert dan. De gevonden volumeverschillen tussen deze twee ASS suggereert dat neurobiologische verschillen zichtbaar kunnen worden in klinische verschillen. Als het afwezig zijn van intracraniele groei wordt bevestigd in verdere studies, dan suggereert dat een later ontstaan van MCDD in vergelijking met autisme. De resultaten van deze sMRI- studie laten zien dat er enkele overeenkomsten zijn met autisme, maar dat er mogelijk verschillen zijn in het ontwikkelingstraject dat geassocieerd is met deze twee subtypen van ASS.

Neuropsychologie

Hoofdstuk 4 beschrijft een studie waarin wordt onderzocht of er specifieke cognitieve beperkingen zijn voor kinderen met PDD-NOS, subtype MCDD. De studie richt zich op problemen bij het executief functioneren en draagt zo bij aan de literatuur om op basis van het executieve functiedomein, twee verschillende groepen te kunnen onderscheiden. De vergelijking van kinderen met PDD-NOS met en zonder MCDD-karakteristieken laat een specifiek en duidelijk patroon van verschillen zien, altijd ten nadele van de MCDD- patiënt en enkele overeenkomsten afhankelijk van het type executieve functie. De resultaten laten ook zien dat beide groepen (PDD-NOS met en zonder MCDD- karakteristieken) afwijken van de norm. De bevindingen suggereren een aangedaan regulatiemechanisme en een verminderde inhibitiecontrole op zowel perceptuele (input) als respons (output) controleprocessen. In lijn met deze bevinding zijn de resultaten van studies waarin is gekeken naar individuen met een verhoogd risico voor psychose. Daar zien we een patroon van neuropsychologische problemen op taken van snelheid van informatieverwerking, efficiënt ophalen van geheugen en complexe executieve functies. Vanuit klinisch oogpunt passen een aangedaan regulatiemechanisme en inhibitiesysteem in perceptie en respons controleprocessen bij de sociale problemen waarmee de MCDD-patiënten zich presenteren. Hun cognitieve stijl wordt gekenmerkt door onvoldoende regulatie van hun gedrag en emoties, en die leidt tot forse sociale problemen. Hun ziekte ondermijnt de processen die nodig zijn voor socialisatie en de ontwikkeling van persoonlijke autonomie wat resulteert in ernstige sociale beperkingen.

Smooth Pursuit Eye Movement (SPEM) studie

In hoofdstuk 5 beschrijven we een Smooth Pursuit Eye Movement (SPEM) studie, een psychofysiologische onderzoeksmethode. Kinderen met MCDD worden vergeleken met (1) hoog functionerende kinderen met autisme, en (2) met gezonde kinderen. Een groep jong volwassenen met schizofrenie en een gematchde controlegroep is toegevoegd om de mogelijke effecten van onze onderzoeksmethode te evalueren en uit te sluiten. Deze studie toonde aan dat MCDD-patiënten in deze SPEM-studie een lagere velocity gain lieten zien in vergelijking met normale controle kinderen. De frequentie van de saccades was niet verschillend. Er werden geen SPEM-verschillen gevonden tussen de autisten en de controles, conform eerder in de literatuur beschreven. Ook waren er geen significante verschillen tussen de MCDD-kinderen en autisten, hoewel de MCDD- groep wel een lagere ‘average gain’ lieten zien. Mogelijk dat het afwezig zijn van een significant verschil het gevolg is van relatief kleine groepen. Het gevonden verschil tussen MCDD-patiënten en autisten in relatie tot de kinderen uit de controlegroep onderstreept de heterogeniteit binnen het autistisch spectrum. Twee eerdere studies bij kinderen met autisme gaven geen verschillen voor pursuit gain. In contrast is het gegeven dat afwijkingen in SPEM (lagere velocity gain en meer saccades) een consistente en herhaalde bevinding is bij (kinder)schizofrenie. Globale smooth pursuit dysfunctie is in de literatuur geassocieerd met de dimensie

‘desorganisatie’ (voornamelijk gekenmerkt door denkstoornissen) bij schizofrenie. Ook bij familieleden van patiënten met schizofrene spectrumstoornissen worden associaties gevonden met ‘sensitiviteit’ en ‘achterdocht’ zoals gescoord in een specifiek interview (Structured Interview for Schizotypy). Deze data lijken een relatie te leggen tussen klinische karakteristieken en biologische markers. Onze hypothese is dat de in deze studie gevonden afwijkende smooth pursuit karakteristieken bij MCDD-patiënten een verhoogd risico op psychose, voor deze specifieke groep binnen ASS aantonen. Deze bevinding ondersteunt dat MCDD-patiënten enkele biologische overeenkomsten hebben met schizofrenie en daarmee mogelijk een verhoogd risico op het ontwikkelen van schizofrene symptomen.

Stimulusfiltering 

In hoofdstuk 6 hebben we gekeken naar de aspecten van stimulusfiltering (prepulse inhibitie en P50 suppressie). Aspecten van de denkstoornis (magisch denken, bizarre ideeën, matige realiteittoetsing, snelle verwardheid en waanachtige ideeën) zijn deel van het MCDD-syndroom, en daarom zouden afwijkingen in de gating bij deze groep verwacht kunnen worden: verminderde PPI en verminderde suppressie van de P50 (auditief opgeroepen respons) overeenkomstig de sensorische filter afwijkingen zoals beschreven bij schizofrenie patiënten. Dit zou de gedachte bevestigen dat MCDD biologische overeenkomsten heeft met schizofrene spectrumstoornissen. Algemeen wordt aangenomen dat beperkingen in de sensorische gating ‘trait’ – in tegenstelling tot ‘state’ – fenomenen zijn, en daarmee als mogelijk endophenotypische markers geïdentificeerd kunnen worden. De belangrijkste bevinding in deze studie is dat zowel voor PPI als P50 suppressie, geen verschillen werden gevonden tussen de drie groepen (MCDD, autisme en gezonde kinderen). Dit is met betrekking tot PPI en P50 suppressie bij kinderen met autisme in vergelijking met gezonde kinderen, conform eerder onderzoek (Ornitz 1993 en Kemner 2002). Bij twee studies (McAlonan 2002 en Perry 2007) in volwassenen met autisme en Asperger werden wel PPI afwijkingen gevonden, zij het onder bepaalde onderzoekscondities (120 ms/86 db in de studie van McAlonan en 60 ms/86 db in the study of Perry). In onze studie is de 120 ms/86 dB conditie gebruikt. Intacte sensorische gating voorkomt overbelasting van hogere hersenfuncties door het uitfilteren van irrelevante stimuli. Een verminderd functioneren van dit mechanisme ligt waarschijnlijk ten grondslag aan psychotische symptomen. Inderdaad zijn er voor PPI (maar niet voor P50 suppressie) correlaties en associaties beschreven met denkstoornissen en de intensiteit van positieve en negatieve symptomen. Samenvattend, in deze studie werden geen afwijkingen gevonden voor zowel PPI als P50 suppressie bij patiënten met MCDD. Aangezien sensorische gating gezien wordt als een mogelijke endophenotypische marker van schizofrenie, suggereren de alhier gevonden resultaten dat er minder overeenkomst is tussen MCDD en schizofrenie dan eerder aangenomen.

Conclusies en discussie 

Hoofdstuk 7 vat de bevindingen van de studies samen en bediscussieert deze. Ten eerste geeft het onderzoek gepresenteerd in dit proefschrift enige evidentie dat patiënten met PDD-NOS, subtype MCDD biologisch een ander subtype zijn dan patiënten met autisme of een andere autistische spectrum stoornis zonder deze MCDD karakteristieken. Ook is er evidentie dat de MCDD-patiënten zich biologisch onderscheiden van gezonde kinderen uit de controlegroepen. De validatie van het concept MCDD wordt dan ook door deze studies vanuit neurobiologisch perspectief ondersteund. Ten tweede zijn de gevonden afwijkingen van een aantal van de neurobiologische parameters gelijk aan wat bekend is bij schizofrenie (en aan schizofrenie gerelateerde stoornissen). Op dit moment zijn imaging, psychofysiologie en neuropsychologie verschillende onderzoeks methoden om meer inzicht te krijgen in de ASS groep. Hoewel dit bijdraagt aan onze kennis over de neurobiologie van ASS, zijn deze technieken op dit moment nog niet geschikt voor het verrichten van psychiatrische diagnostiek. Van de beschreven onderzoeksmethoden kan de neuropsychologische evaluatie echter (gelimiteerd maar) aanvullend zinvol zijn om de beperkingen van de patiënt beter te begrijpen en de juiste hulpmiddelen in te zetten. Helaas is ook de literatuur over de relatie tussen neurobiologie en klinische symptomen zeer beperkt.

De gevonden resultaten sluiten aan bij de voortgaande discussie over de mogelijk meer dan in het verleden veronderstelde relatie tussen schizofrenie en autisme. Onze huidige diagnostiek is (noodzakelijkerwijs) gebaseerd op een classificatiesysteem (optelsom van symptomen) waarvan de relatie tot etiologie waarschijnlijk wordt geacht maar onbekend is. Het is echter zeer waarschijnlijk (conform somatische ziektebeelden) dat ziektes zich op verschillende leeftijd, op verschillende wijze uiten. De weergave hiervan in het begrip ‘developmental heterotypie’ moet m.i. dan ook binnen de psychiatrie meer in ogenschouw worden genomen om daadwerkelijk bij te dragen aan onze kennis over oorzaak en beloop van psychiatrische stoornissen. In Nederland zou bijvoorbeeld meer kennis binnen de volwassenenpsychiatrie over psychiatrische ziektebeelden die ontstaan tijdens de kinderleeftijd (ontwikkelingsstoornissen) hiertoe kunnen bijdragen (een taak voor onderwijs en opleiding). Ook kan het toevoegen van denken in (symptoom) dimensies, naast de bestaande classificerende wijze van denken, hiertoe bijdragen.

Uit dit proefschrift komen geen specifieke klinische adviezen voort. Gezien echter de neuropsychologische conclusies (aandacht en inhibitieproblemen) die aansluiten bij de directe klinische observatie, lijkt (farmacologische) ondersteuning op deze gebieden mogelijk zinvol.

Wat betreft de toekomst het volgende. Gegeven het gebrek aan prospectieve studies over de klinische en neurobiologische ontwikkeling (en de combinatie van deze) bij MCDD-patiënten en het bekende chronisch beloop van autistische spectrumstoornissen, is replicatie van het hier gepresenteerde onderzoek nodig. Om dit subtype binnen de autistische spectrum- stoornissen beter te begrijpen is tevens (follow-up)onderzoek in grote groepen nodig, met daarbij aandacht voor de ontwikkeling van zowel het klinisch beeld als de neurobiologische ontwikkeling van MCDD. Dit kan ondersteunend zijn bij het zoeken naar predictieve factoren bij ASS patiënten die een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van psychotische klachten, en die daarmee tot een uiterst kwetsbare en zorgbehoevende groep behoren.