This thesis describes several approaches – cross-sectional, prospective, phenotype mining and forward genetics – for assessing psychiatric (genetic) risk factors in a general population study.

The aims were 1) to investigate how routine and follow-up data from populationbased studies can be used for investigating associations of psychiatric traits with (genetic) risk factors, and 2) to evaluate the additional value of a nested study with extensive psychiatric assessments within such a population study.

De afgelopen jaren heeft de psychiatrische epidemiologie een sterke ontwikkeling doorgemaakt. Vooral onder invloed van vooruitgang binnen de moleculaire genetica en de daarmee samenhangende verbeterde technieken is het wetenschappelijk landschap van de psychiatrisch epidemiologie veranderd. Genoomwijde associatie studies (GWAS) hebben in de afgelopen jaren verschillende bevindingen opgeleverd die meer inzicht kunnen geven in de ontwikkeling van ernstige psychiatrische stoornissen. Helaas zijn voor deze onderzoeken zeer grote aantallen (meer dan 50.000) deelnemers nodig. Naast de problemen die samenhangen met de omvang van de onderzoeken wordt maar een deel van de fenotypische variatie verklaard door de gevonden genetische varianten (Lee et al., 2012). Mede hierdoor is het noodzakelijk om naast dit soort onderzoeken ook gebruik te maken van andere onderzoeksmethoden. Enerzijds omdat GWAS gevoelig zijn voor het optreden van selectie biases, duur zijn en veel tijd kosten. Anderzijds omdat voor het valideren en doorgronden van de onderliggende mechanismen van de gevonden genetische varianten andere onderzoeksmethoden noodzakelijk zijn. Onderzoeken in de algemene populatie naar de werkelijke effecten van (genetische) risicofactoren spelen hierbij een belangrijke rol. Dergelijke studies hebben echter ook weer specifieke methodologische uitdagingen. Deze uitdagingen zijn in de psychiatrische epidemiologie groter dan voor andere ziekten en diagnoses. Het is belangrijk om te onderzoeken welke specifieke onderzoeksmethoden in de algemene populatie het meest passend zijn bij de onderzoeksvragen.

Doelstelling van de thesis

In deze thesis worden verschillende studieopzetten gepresenteerd en beschreven. Hierbij wordt specifiek gekeken naar de mogelijkheden om routinematig verkregen gegevens en follow-up data te gebruiken voor het beantwoorden van onderzoeksvragen die betrekking hebben op psychiatrische klachten. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van gegevens uit een grootschalig onderzoek in de algemene populatie. Verder wordt gekeken naar de mogelijke meerwaarde van een onderzoeksopzet waarbij een deel van de participanten van het onderzoek in de algemene populatie wordt gezien voor uitgebreide fenotypering. De uitkomsten van deze thesis kunnen gebruikt worden voor het opzetten van nieuwe studies in de algemene populatie.

Voor de artikelen in deze thesis is gebruik gemaakt van data uit het Leidsche Rijn gezondheidsproject (LRGP) (Grobbee et al., 2005) en de building blocks studie. Het LRGP is een grootschalige onderzoek naar de gezondheid van bewoners van de Leidsche Rijn. Het LRGP heeft tot doel vragen te beantwoorden over de oorzaken van ziekten en over factoren die de gezondheid beïnvloeden. Tevens biedt het LRGP de mogelijkheid om effecten van verschillende vormen van gezondheidszorg, evenals (veranderingen in) de organisatie van de zorg te beoordelen. In het kader van het LRGP worden algemene kenmerken van een deelnemer vastgelegd, naast aspecten van de gezondheid zoals voorgeschiedenis, geneesmiddelengebruik en verschillende risicofactoren. Deels worden deze gegevens bepaald op basis van antwoorden op enquêtevragen, deels door het verrichten van metingen. Daarnaast wordt door koppeling aan de huisartsregistratie verdere follow-up gegevens verzameld. Voor een deel van de deelnemers is hun DNA beschikbaar voor genetische analyses. Voor de Building Blocks studie worden deelnemers van het LRGP uitgenodigd om deel te nemen aan een vervolgonderzoek. In dit onderzoek worden naast een neuropsychologisch onderzoek, verschillende vragenlijsten afgenomen en de psychiatrische en lichamelijke voorgeschiedenis in kaart gebracht. Deelnemers worden uitgenodigd op basis van een specifiek genotype. Hierdoor is het met minder deelnemers dan gebruikelijk mogelijk om antwoorden te vinden op onderzoeksvragen over het effect van met psychiatrische ziekten geassocieerde genetische varianten (Boks et al., 2010).

Samenvatting van de hoofdstukken

In hoofdstuk 2 is onderzocht of socio-demografische karakteristieken geassocieerd zijn met psychotische en ander psychiatrische symptomen in de algemene populatie. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de gegevens van 4894 deelnemers van het LRGP. Om de psychiatrische symptomen in kaart te brengen, is gebruik gemaakt van de SCL-90. Het doel van dit onderzoek was om te onderzoeken of socio-demografische karakteristieken waarvan bekend is dat ze een risicofactor voor psychotische stoornissen zijn, ook geassocieerd zijn met psychotische symptomen in de algemene bevolking, als wel of ze ook geassocieerd zijn met andere psychiatrische symptomen. Verder is gekeken in hoeverre andere gelijktijdig aanwezige psychiatrisch symptomen verklarend zijn voor de associatie tussen de karakteristieken en psychotische symptomen. De resultaten laten zien dat socio-demografische risicofactoren voor psychotische symptomen ook risicofactoren zijn voor andere psychiatrische symptomen. Bovendien wordt de associatie tussen de risicofactoren en psychotische symptomen voor een groot deel verklaard door de aanwezigheid van andere psychiatrische symptomen.

In hoofdstuk 3 is gekeken naar de risicofactoren die samenhangen met de aanwezigheid van psychosociale problemen bij kinderen tussen de 4 en 12 jaar oud. Verder is de frequentie en aard van de contacten met de huisarts van de groep kinderen met psychosociale problemen vergeleken met de groep kinderen zonder deze problemen. Daarbij werd gebruik gemaakt van gegevens van 782 kinderen die deelnamen aan het LRGP. Psychosociale problemen zijn gemeten met behulp van de SDQ. Uit het onderzoek blijkt dat kinderen met psychosociale problemen in vergelijking met kinderen zonder deze problemen vaker van het mannelijk geslacht zijn, vaker een lichamelijke beperking hebben, vaker van niet Nederlandse afkomst zijn, vaker ouders met psychische problemen hebben, en vaker ouders hebben met een lager opleidingsniveau en afkomstig uit een lagere sociaal-economische klasse. Bij kinderen met psychosociale klachten werden door de huisarts niet alleen vaker psychosociale diagnoses gesteld, maar ook psychosomatische diagnoses. Het grootste deel van de hogere consult frequentie van deze kinderen wordt verklaard door de psychosociale en psychosomatische diagnoses. De conclusies van dit onderzoek zijn dat bij het in kaart brengen van psychosociale problemen van kinderen tussen de 4 en 12 jaar, de huisarts kan helpen bij het Chapter 9 125 Chapter 9 124 verhelderen van de onderliggende oorzaak bij kinderen die zich presenteren met psychosomatische klachten. Dit is relatief makkelijk in de praktijk te realiseren, omdat de SDQ al standaard wordt afgenomen door de GGD.

In Hoofdstuk 4 worden dragers van zo geheten “copy number variants” (CNV’s) vergeleken met de andere deelnemers van het LRGP. CNV’s zijn grote structurele variaties in het genoom. Bijna iedereen heeft zulke varianties. Sommige specifieke CNV’s zijn zeer zeldzaam, maar wel sterk geassocieerd met psychiatrische ziekten, zoals schizofrenie en autisme. Om het werkelijke risico van deze zeldzame CNV’s te onderzoeken, is het belangrijk om dragers van dergelijke CNV’s te onderzoeken in een niet-klinische populatie. Uit ons onderzoek komt naar voren dat dragers van CNV’s die geassocieerd zijn met een schizofrenie, niet verschillen van de rest van de deelnemers wat betreft hun fysieke, sociale en psychische functioneren. Het lijkt er dan ook op dat er dragers bestaan van deze met schizofrenie geassocieerde CNV’s die geen symptomen hebben. Hieruit kan geconcludeerd worden dat alleen het hebben van een dergelijke CNV’s niet verklaart waarom mensen schizofrenie ontwikkelen; waarschijnlijk spelen interacties met andere (genetische) factoren een rol bij het ontwikkelen van schizofrenie.

De studie die in hoofdstuk 5 wordt beschreven heeft tot doel te onderzoeken of verschillende aspecten van rookgedrag (zoals bijvoorbeeld of iemand überhaupt ooit gerookt heeft en het aantal gerookte sigaretten per dag), een andere genetische basis hebben. Hiervoor zijn verschillende aspecten van rookgedrag voor genetische varianten in twee genen, CHRNA5 en BDNF, met elkaar vergeleken. Voor het onderzoek zijn gegevens van 2166 deelnemer uit het LRGP gebruikt. We vonden dat de genetische variant in het CHRNA5 gen bij rokers het aantal gerookte sigaretten beïnvloedt. Dit is in lijn met eerdere bevindingen. Verder hebben we aanwijzingen gevonden dat de genetische variant in het BNDF gen het makkelijker maakt voor mensen om te stoppen met roken. We concluderen dat het waarschijnlijk zo is dat verschillende aspecten van rookgedrag een andere genetische basis hebben.

In hoofdstuk 6 onderzoeken we of de genetische variant in het CHRNA5 gen – dezelfde variant die bij rokers het aantal gerookte sigaretten per dag beïnvloedt – de geheugenfunctie, het IQ en de werkgeheugenfunctie beïnvloedt. De vraagstelling is of deze variant betrokken is bij cognitie en of de associatie beïnvloed wordt door rookstatus (wel of niet roken). Voor dit onderzoek is gebruik gemaakt van de gegevens van 288 deelnemers uit de Building Blocks studie. We vinden dat dragers van het A-allel een betere geheugenfunctie, een betere werkgeheugenfunctie en een hoger IQ hebben. Dit effect wordt vooral verklaard door het effect van deze variant in mannen. Behalve voor de werkgeheugenfunctie, wordt de associatie niet beïnvloed door de rookstatus. We concluderen dat het CHRNA5 gen niet alleen betrokken is bij rookgedrag, maar ook betrokken is bij cognitieve functies.

De studie die in hoofdstuk 7 wordt gepresenteerd, is opgezet om het effect van het APOE gen te onderzoeken in een algemene populatie met deelnemers van uiteenlopende leeftijden. De e4 variant van het APOE gen geeft een sterk verhoogd risico op het ontwikkelen van Alzheimer, maar het is onduidelijk wat het effect is van deze variant op dragers met een jongere leeftijd. We hebben gebruik gemaakt van gegevens van 288 deelnemers van de Building Blocks studie. Voor deze studie zijn specifiek e4 dragers uitgenodigd om het effect beter te kunnen onderzoeken. De resultaten suggereren dat leeftijd het effect van de e4 variant van het APOE gen op geheugen beïnvloedt. Ook bleek uit de studie dat een selectieve uitval van e4 dragers voorkomt die toeneemt met leeftijd. Dit zou potentieel consequenties kunnen hebben op de bevindingen in soortgelijke onderzoeken.

Algemene conclusie

De algemene conclusie van deze thesis is dat routinematig verkregen gegevens uit studies uit de algemene populatie gebruikt kunnen worden voor het beantwoorden van onderzoeksvragen over (genetische) risicofactoren voor psychiatrische ziekten. Verder kan een onderzoeksopzet zoals de Building Blocks studie een toegevoegde waarde hebben. Het biedt de mogelijkheid om specifieke hypotheses over de functie van genetische risicofactoren in detail te onderzoeken, zonder dat daar grote aantallen deelnemers voor nodig zijn. Tot slot biedt de opzet waarbij deelnemers voor de Building Blocks studie geselecteerd worden uit het grote onderzoekscohort de mogelijkheid om te onderzoeken of er selectie plaatsvindt van specifieke risicogroepen. Deze mogelijke selectie zou invloed kunnen hebben op het interpretatie van de uitkomsten.