Belangrijke overwegingen van de werkgroep van het Addendum (2009) De hoge placeborespons en het geringe verschil in respons tussen placebo en medicatie geeft aan dat aspecifieke factoren (zoals het geven van goede uitleg, psycho-educatie, geven van hoop op herstel, goede therapeutische relatie, uitgebreide monitoring van symptomen) een grote rol spelen bij de respons op SSRI’s; Hierbij sluit aan dat er een groot verschil in effectiviteit bestaat tussen het effect van placebobehandeling en dat van een wachtlijstcontrolegroep. Placebo is effectiever dan een wachtlijstgroep. Het verschil tussen placebo en wachtlijst zijn de aspecifieke factoren; Alle resultaten van RCT’s zijn afkomstig uit strak opgezette algoritmisch uitgevoerde behandelingen met frequente afspraken, en zelfmonitoring, waarbij aspecifieke factoren belangrijk zijn. Dit kan betekenen dat de effecten van fluoxetine in de RCT’s een overschatting zijn ten opzichte van de resultaten in de doorsnee klinische praktijk; Er is onvoldoende bekend over het effect van SSRI’s op het zich ontwikkelende brein. Dierstudies geven aanwijzingen dat er verschil is tussen jonge dieren (ratten, muizen) die behandeld worden met fluoxetine en volwassen ratten, Met name de effecten op de serotonine transporters en op gedrag verschillen tussen jong behandelde dieren en dieren die op de volwassen leeftijd met fluoxetine behandeld worden, (Bouet, 2012, Homberg, 2011); Twintig tot zestig procent van de jeugd zal binnen 1 tot 2 jaar van remissie een terugval ervaren, aldus Kennard e.a. (2018). Er wordt gesuggereerd dat medicatie relatief effectiever is dan placebo in het voorkomen van terugval en de terugkeer van depressiviteit bij kinderen en adolescenten. Echter wordt tevens aangegeven, gezien de wisselende resultaten, dat nog onduidelijk is wat de beste therapeutische methode in het voorkomen van terugval is, (Cox e.a. 2012). Er is tevens onderzoek verricht naar onder andere voorspellers van terugval bij kinderen en adolescenten met depressie. Zo bleken o.a. kinderen met dysthymie een 3 maal grotere kans te hebben op terugval in vergelijking met kinderen zonder dysthymie, maar ook dat een verstoord slaappatroon en geïrriteerdheid bijdragen aan een verhoogde kans op terugval, (Kennard e.a. 2018); Depressie bij kinderen en adolescenten kan de eerste manifestatie zijn van een bipolaire stoornis. Onderzoek naar de optimale behandeling hiervan ontbreekt. Daardoor heeft behandeling met een psychologische interventie de voorkeur, waarvan de meest aangewezen cognitieve gedragstherapie inhoudt, (MDR Bipolaire Stoornissen, derde, herziene versie, 2015); Gebruik van sint-janskruid bij kinderen en adolescenten met een depressie wordt ontraden; De werkgroep van het Addendum is van mening dat omega-3 vetzuren als alternatief overwogen kunnen worden bij kinderen met een lichte tot een matig ernstige depressie, wanneer de ouders terughoudend zijn om te starten met psychologische interventies, of als aanvulling bij psychologische interventies.