De werkzaamheid van psychofarmaca is aangetoond voor de volgende vier symptoomclusters:

1. Disruptief (ontwrichtend) gedrag, waarmee bijvoorbeeld bedoeld wordt: onrust, affectlabiliteit/problemen in de emotieregulatie, boosheid, driftaanvallen, automutilatie (niveau 1)
2. ADHD-symptomen (niveau 1)
3. angst en depressie (niveau 2)
4. repetitief gedrag en dwangmatigheid (niveau 2)

Psychofarmaca zijn slechts in enkele studies rechtstreeks met elkaar vergeleken. Vergelijkende studies naar het effect van niet-medicamenteuze vs. medicamenteuze behandelingen ontbreken al helemaal: er is slechts één RCT naar het effect van de combinatie oudertraining-medicatie vs. medicatie alleen. Het bepalen van de volgorde van keuze is daarom voornamelijk gebaseerd op vergelijking van onderzoeksuitkomsten verkregen uit afzonderlijke studies.

Bij farmacotherapie die ingezet wordt bij comorbiditeit, kunnen in het algemeen de richtlijnen voor de betreffende psychiatrische stoornis gevolgd worden.

Symptoomclusters

• Wanneer gedrag als boosheid, driftaanvallen, agressie, onrust, affectlabiliteit/ problemen in de emotieregulatie, en automutilatie sterk domineert is risperidon het middel van eerste keus, en binnen de groep van de antipsychotica daarna aripiprazol of pipamperon. Daarnaast is methylfenidaat effectief gebleken voor de behandeling van agressie bij kinderen met ASS en/ of in de behandeling van gedragsproblemen bij kinderen en jeugdigen met ADHD.
  Er is evidentie voor effect van risperidon op deze diverse problemen tot 4 maanden na start bij hogere doseringen (1,25 of 1,75 milligram per dag). Hoewel de evidentie er niet is bij lagere doseringen en de evidentie van lange termijn behandeling van gedragsproblemen en agressiviteit met risperidon gering is, blijkt uit de praktijk dat een behandeling met een laag gedoseerd antipsychoticum zinvol kan zijn bij onrust, affectlabiliteit en/ of agressiviteit voortkomend uit zintuiglijke overprikkeling (hypersensitiviteit), zowel op korte als lange termijn. Met zintuiglijke overprikkeling (hypersensitiviteit) worden de symptomen die in cluster B punt 4 van de DSM-5 vermeld staan bedoeld. Zonder gedragstraining, oudertraining en/ of bijkomende veranderingen in de omgeving, kan het effect uiteindelijk verminderen, ook bij hogere doseringen.
• Bij ADHD-symptomen is methylfenidaat de eerste keus en dexamfetamine de tweede keus. Hoewel patiënten met ASS sneller reageren met bijwerkingen op psychostimulantia (en dit geldt temeer bij kinderen met een verstandelijke beperking) is dit toch de beste optie gezien de grote ervaring met deze middelen, de snelle werking en de reversibiliteit na staken. Atomoxetine en vervolgens clonidine of guanfacine komen in aanmerking bij onvoldoende effect van de psychostimulantia op symptomen van hyperactiviteit en impulsiviteit. Er valt dan ook te denken aan risperidon, aripiprazol of pipamperon, zeker wanneer er tevens sprake is van (ernstige) agressie. In de praktijk wordt er eventueel ook een antipsychoticum ingezet indien de drukte en aandachtdeficiëntie voortkomen uit zintuiglijke overprikkeling en/ of verergeren met stimulantia.
• Bij comorbide angst-en depressie zonder agressie komen fluoxetine, fluvoxamine en citalopram in aanmerking. Antidepressiva zijn echter beperkt of niet werkzaam bij depressie bij jongeren en kinderen. Een ander nadeel is het vaak optreden van gedragsactivatie. Bij angst zijn de SSRi’s beter werkzaam dan bij een depressie. Bij jongeren kan hierbij ook gekeken worden naar de richtlijn angststoornissen voor de keuze van een middel bij een specifieke angst- of dwangstoornis. Tweede stap bij gedragsactivatie is risperidon of pipamperon. Indien er sprake is van angst door zintuiglijke overprikkeling, of bij angst door illusionaire of hallucinatoire belevingen, bv. in het donker, dan blijken antipsychotica in de praktijk eveneens een keus te zijn.
• Bij interfererend repetitief gedrag en dwangmatigheid komen fluoxetine en fluvoxamine in aanmerking. Het bewijs voor effect is niet zeer groot. Nadeel is het vaak optreden van gedragsactivatie. Bij onvoldoende effect is vervolgens risperidon te overwegen of aripiprazol, en daarna pipamperon. Eveneens kan dit in de praktijk gegeven worden indien er sprake is van toename van rituelen of obsessies door aanhoudende overprikkeling. Bij therapieresistente patiënten kunnen valproïnezuur en carbamazepine als laatste keusmiddelen gegeven worden. Interfererend repetitief gedrag en dwangmatigheid zijn moeilijk behandelbaar.