(Kortwerkend) methylfenidaat is het middel van eerste keuze voor de behandeling van ADHD. Van methylfenidaat zijn in Nederland zowel kortwerkende (4 uur) als een lang werkende (tot 12 uur) en een aantal middellang werkende (tot 8 uur) toedieningsvormen beschikbaar.

Effectiviteit

De effectiviteit van methylfenidaat is aangetoond in meerdere gerandomiseerde klinische onderzoeken. Studies (met een duur tot 3 maanden) laten zien dat bij circa 70% van de patiënten een goede respons op monotherapie met psychostimulantia is te krijgen op de kernsymptomen van ADHD. De effectgroottes zijn tussen de 0.8 en 1.0 op vragenlijsten. De kernsymptomen hyperactiviteit en impulsiviteit, maar ook het cognitief presteren (concentratie, nauwkeurigheid) verbeteren. Daarnaast wordt een verbetering van het korte termijn geheugen, alertheid en reactietijd, gehoorzaamheid en ouder-kind interacties en fijne motoriek gezien en tevens een verminderde agressie en een verhoogde status bij leeftijdsgenootjes. De gevonden verbeteringen worden als klinisch relevant ten opzichte van placebo beschouwd (Jadad e.a., 1999b; Schachter e.a., 2001). Inmiddels zijn ook trials met behandelperiodes van 3 tot 7 maanden beschreven waarin psychostimulantia de kernsymptomen van ADHD verbeteren (Jadad e.a., 1999b). Studies over periodes van meer dan 2 jaar zijn er nauwelijks en de resultaten zijn niet goed te interpreteren (Hechtman e.a., 2003; Schachar e.a., 2002). Van een belangrijke studie worden inmiddels resultaten bekend over langere behandelperiodes (National Institute of Mental Health, 2004a; National Institute of Mental Health, 2004b). De studies met het MTA cohort laten zien dat de behandeleffecten van een intensieve behandeling, met veel aandacht voor instelling en adherence beter zijn, maar afnemen over de tijd, mogelijk door verminderen van de aandacht voor deze aspecten. Ook blijken veel patiënten de behandeling te stoppen (Van den Ban et al., 2010).

Mate van intensiteit van de behandeling tot 14 maanden voorspelt niet mate van functioneren 6 tot 8 jaar later. Eerder de leeftijd waarop de diagnose ADHD wordt gesteld lijkt prognostische waarde te hebben. Kinderen die het beste reageren op behandeling zullen de meest optimale lange termijn prognose hebben. Ondanks behandeling blijven veel kinderen met de gecombineerde type ADHD significante beperkingen houden waarbij het dus van belang blijft om nieuwe innovatieve behandelmethodieken te ontwikkelen (Molina et al., 2009).

Veiligheidsaspecten

De stimulantia worden al vele jaren frequent gebruikt bij kinderen en adolescenten. En er is veel aandacht voor de veiligheid van de stimulantia. Er is een consensus over de belangrijkste voorzorgen: EMEA-CHMP, 2009. Ernstige acute bijwerkingen zijn relatief zeldzaam. Deze zijn vaak ook reversibel.

Een aantal risico’s binnen de doelgroep ADHD (met comorbiditeit) zijn inmiddels relatief van minder belang bevonden zoals: exacerbatie van tics (Law e.a., 1999; Tourette’s Syndrome Study Group, 2002), luxeren van manie (Galanter e.a., 2003) en epileptogene werking (Gucuyener e.a., 2003).

De Eunethydis groep heeft in 2011 een overzichtsartikel geschreven over bijwerkingen en hoe die te behandelen (Graham et al., 2011).

Middelenmisbruik en stimulantia

Er bestaat een verhoogd risico op verslaving bij (onbehandelde) ADHD (Barkley et al., 2003; Wilens et al., 2003, Charach et al., 2011; Lee et al., 2011). In een aantal studies naar verslaving wordt geen verhoogd risico of wellicht een beschermend effect van methylfenidaat gevonden op het ontwikkelen van een verslaving (Groenman et al., 2013; Humphreys et al., 2013).

Een belangrijk veiligheidsaspect is het risico op misbruik van het middel zelf (Graham, 2011; Wilens et al., 2008). Ook zijn er verhalen dat deze middelen op sommige schoolpleinen verhandeld worden.

Uit multi-cohort study van McCabe e.a. (2016) werden een cohort van 40.358 jongeren van 2005 tot 2010 gevolgd waarbij er 3539 jongeren stimulantia hadden gebruikt. Er werd eveneens gekeken naar bij hoeveel jongeren er sprake was van middelenmisbruik. Uit het onderzoek bleek dat als de diagnose ADHD op vroegere leeftijd was gesteld en langer was behandeld met medicatie er een lagere risico of gelijke risico was op middelenmisbruik in de adolescentie.

Op basis van de MTA study van Molina e.a. (2013) werd na 8 jaar gekeken naar verloop van middelenmisbruik in vergelijking met start van behandeling bij kinderen en jongeren met ADHD. Hieruit bleek dat het gebruik van stimulantia het risico op middelenmisbruik niet verhoogde maar ook geen beschermend effect had. Het risico op het ontwikkelen van middelenmisbruik was het grootst bij kinderen met ADHD.

Kwetsbare populaties zijn (jonge) kinderen die zelf medicatie in beheer hebben, pubers en adolescenten met veel randgroepcontacten en jongeren met een middelenmisbruik- of verslavingsprobleem. Ook blijft voorzichtigheid geboden bij verslavingsproblematiek binnen het systeem. In een dergelijke context kan de eerste keuze atomoxetine zijn. Van methylfenidaat-OROS stelt de fabrikant dat deze toedieningsvorm niet te snuiven of te spuiten is.

Groeistoornissen

Een ander risico is het ontstaan van groeistoornissen. De meest recente gegevens wijzen inderdaad op een geringe afname van het groeipotentieel (ca. 1,5 centimeter), wanneer methylfenidaat langdurend wordt gebruikt. Dit wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd (National Institute of Mental Health, 2004b). In het individuele geval kan groeiachterstand echter wel een relevante bijwerking zijn.

Nieuwste studies cardiovasculaire risico’s

Het risico op cardiale complicaties is intensief onderzocht met wisselende uitkomsten. Er is mogelijk wel een verhoogd risico op acute cardiale dood (Gould e.a., 2009) maar dit risico is desondanks echter zeer gering. De Amerikaanse toezichthoudende instantie (FDA) heeft op basis hiervan geen verandering in het veiligheidsbeleid geadviseerd. De al bestaande aanbeveling is gehandhaafd en die is dat kinderen op bekende hartafwijkingen en een aantal syndromen zoals het syndroom van Marfan worden gescreend en dat kinderen met een dergelijke afwijking niet zonder kindercardiologische screening worden behandeld. Het is nog onduidelijk wat uiteindelijk tot dit verhoogde risico leidt, maar mogelijk is de verhoging van tensie en hartfrequentie de belangrijkste factor.

Uit de meest recent onderzoeken waarbij gekeken is naar de cardiovasculaire bijwerkingen (Copper e.a., 2011; Vitiello e.a., 2012) blijkt er geen significante toename te zijn op serieuze hartproblemen. Bij het onderzoek verricht door Copper e.a. (2011) werden gegevens van 1.200.438 kinderen en jong volwassenen tussen 2 en 24 jaar onderzocht waaruit bleek dat huidige gebruikers van ADHD medicatie geen verhoogde risico hadden op ernstige cardiale bijwerkingen. Er bleek geen verhoogd risico op hartproblemen met het gebruik van methylfenidaat.

Op basis van de tien jaar lopende studie van de MTA (Vitiello e.a., 2012) blijkt ook dat het gebruik van stimulantia niet het risico op een verhoogde bloeddruk vergrootte. Wel bleek dat bij 8 jarige follow-up het hartritme wat verhoogd was, maar niet na 10 jaar gebruik.

Een recentere studie (Dalsgaard, 2014) toonde in een grote prospectieve follow up bevolkingsstudie dat er zelden cardiovasculaire events optreden, maar dat de kans tussen wel en geen stimulantia gebruikers twee keer hoger is. Met een zeer complex, time- and dose-afhankelijke relatie tussen cardiovasculaire events en stimulantia behandeling.

Een Zuid Koreaans onderzoek door Shin (2016) toont een verhoogd risico op arrhythmia tijdens vooral de start van methylfenidaat gebruik (incidence rate ratio 1.61, 95% confidence interval 1.48 to 1.74), en dat risico was verhoogd bij kinderen met een congenital heart disease. Er werd geen verhoogd risico op een myocardial infarction gevonden, tijdens gebruik, maar wel een verhoogd risico tijdens de 8^e en 56^e dag na start van de behandeling leek te liggen. Er werd geen verhoogd risico gevonden voor hypertensie, ischemic stroke, of hartfalen.

Angst en stimulantia

Uit een review van Coughlin e.a. (2015) kwam een verbetering i.p.v. verslechtering van angstklachten naar voren bij gebruik van stimulantia. Mogelijk worden sommigen er ook angstig van; echter het risico om angstiger te worden, weegt niet op tegen het aantal kinderen die er minder angstig van worden.

Bijwerkingen

Methylfenidaat wordt over het algemeen goed verdragen, maar er zijn toch een aantal hinderlijke bijwerkingen die frequent voorkomen en soms ook aanleiding geven tot het staken of switchen van medicatie (Barkley e.a., 1990). De belangrijkste bijwerkingen zijn (in)slaapstoornissen (vooral bij een laatste gift in de (na)middag), eetlustremming en ongewenste effecten op het gedrag (angst, prikkelbaarheid, incidenteel depressie). Ook worden hoofdpijn en duizeligheid genoemd. Uit onderzoek is gebleken dat methylfenidaat de systolische en diastolische bloeddruk met meer dan 10 mmHg kan verhogen (Graham, 2011). Swanson en collega’s (2006) vermelden dat drie tot vijfjarigen die behandeld zijn met methylfenidaat jaarlijks 20,3% (1,38cm) minder in lengte en 55,2% (1,32 kg) minder in gewicht toenamen dan verwacht. Bij (in)slaapstoornissen kan de timing van de inname aangepast worden. Ook kan gekozen worden voor een korter werkend stimulantium. Incidenteel kan zelfs een lage dosis voor het slapen werkzaam zijn, maar meestal is verlaging of vervroeging van de laatste dosis nodig. Soms worden andere medicamenten toegevoegd: een lage dosis clonidine of melatonine, hoewel de laatste stof niet een geregistreerd geneesmiddel is. Het is goed mogelijk dat de inslaapstoornissen evenveel met de ADHD zelf als met de medicatie (als bijwerking) zijn geassocieerd (Faraone e.a., 2009; Cortese e.a., 2009 en Galland e.a., 2009). ADHD geeft een verhoogd risico op vertraagde afgifte van melatonine en ook stimulantia hebben een dergelijk effect.

Meer over het gebruik van melatonine

Gebruiksgemak

Methylfenidaat wordt overdag gebruikt. Bij kinderen waar de belangrijkste problematiek in de uren aan het begin en het einde van de dag speelt, lukt de behandeling met stimulantia niet altijd goed.

Methylfenidaat kent verschillende vormen, van een relatief kortwerkend (3-4 uur) tot middellang (6-8 uur) tot een langwerkend (10-12 uur) middel, wat maakt dat de hantering complex kan zijn. Men dient met goede uitleg aan ouders en jongere hierop te anticiperen. Een kortwerkend middel kan ook een voordeel zijn, omdat het beter in te stellen is in relatie tot die tijden van de dag die het meest problemen geven. Anderzijds zijn er ook nadelen bij een kort werkend middel. Een slechte compliance heeft een sterk effect op het resultaat van de behandeling. In dergelijke situaties divergeert de theoretische gelijkwaardige werkzaamheid van correct gedoseerd kortwerkend methylfenidaat en de lang werkende preparaten ten gunste van het laatste (Steele, Weiss, Swanson, Wang, Prinzo, & Binder, 2006). Dit speelt bijvoorbeeld bij jonge kinderen waar er onder schooltijd onvoldoende toezicht is op inname en bij jongeren die zelf verantwoordelijk zijn voor de inname. Ze kunnen het vergeten in te nemen of zullen uit schaamte het middel niet willen nemen waar andere kinderen bij zijn. Vooral voor middelbare schoolleerlingen is het een voordeel om geen dosis meer op school in te hoeven nemen. Bij compliance problemen zijn langer werkende toedieningsvormen geïndiceerd, of moeten er compliance bevorderende maatregelen genomen worden (aanpassen van innamenmomenten, doseerbox, geheugensteuntjes, apps, wekker mobiel).

Findling e.a. (2006) onderzochten bijvoorbeeld de effectiviteit van een tweemaal daagse dosis MPH-IR en een eenmaal dagelijkse dosis Equasym XL, ten opzichte van placebo. Beide behandelingen bleken superieur ten opzichte van placebo. EqXL (eenmaal daags) bleek niet inferieur te zijn ten opzichte van Ritalin (twee maal daags). De effectiviteit werd gemeten met de I/O component van de ‘overall Teacher 10-item IOWA Conner’s Questionaire. De auteurs zijn van mening dat het gebruik van een eenmaal dagelijkse dosis de ‘patient outcomes’ kan bevorderen doordat de patiënten maar één dosis per dag hoeven te nemen.

Voor een optimale instelling over de dag kan gebruik worden gemaakt van toedieningsvormen met een middellange werkingsduur tot ca. 8 uur (Equasym XL®, Medikinet CR®) en een lange werkingsduur tot ca.12 uur (methylfenidaat-OROS – Concerta®). Van dit laatste middel bestaat inmiddels (m.u.v. 27 mg, dd. aug 2016) een generiek preparaat. Combinaties van deze middelen met kortwerkend methylfenidaat kunnen rationeel zijn.

De langer werkende toedieningsvormen kunnen slechts gedeeltelijk worden vergoed. Maar de kosten van een suboptimale behandeling met een kortwerkend middel vallen weg tegen de kosten van de lang werkende preparaten (Faber e.a., 2008).

Toepasbaarheid

Er zijn geen psychische comorbide stoornissen, waar stimulantia absoluut gecontraïndiceerd zijn. Uiteraard moet bij belangrijke comorbide stoornissen, zoals een psychose of een bipolaire stoornis, eerst een andere behandeling worden overwogen en zou de problematiek kunnen verergeren met stimulantia.

Uit de MTA studie komt het advies om kinderen met ADHD en een comorbide angst eventueel eerst met gedragstherapie te behandelen (Jensen e.a., 2001) danwel naast ADHD medicatie meteen te starten met gedragstherapie. Ook kan atomoxetine een uitkomst zijn, aangezien dit een angstreducerende werking kan hebben.

Het meeste onderzoek naar de effectiviteit van stimulantia en dan vooral methylfenidaat, is afkomstig uit onderzoek bij kinderen vanaf 6 tot 12 jaar. In enkele studies is de werkzaamheid aangetoond van methylfenidaat bij jongere kinderen (‘preschoolers’) (Mayes, Crites, Bixler, Humphrey & Mattison, 1994; Short, Manos, Findling & Schubel, 2004; Gleason e.a., 2007). Volgens sommige auteurs zijn voor jongere kinderen wat hogere doseringen nodig, in een andere studie had echter een lage dosis (0,3 mg/dosis) bij de meeste kinderen voldoende effect (Chacko e.a., 2005). Uit de Preschool ADHD Treatment Study (PATS) van Greenhill e.a. (2006) blijkt dat doseringen van methylfenidaat van 2,5 mg, 5 mg en 7,5 mg leidden tot significante vermindering van ADHD symptomen bij kinderen jonger dan 6 jaar. De effect sizes waren echter kleiner dan bij dezelfde doseringen bij schoolgaande kinderen (Greenhill e.a., 2006). De follow up PATS van Riddle e.a. (2013) toont aan dat het diagnosticeren van preschoolers mogelijk is door het stabiele verloop van de diagnose. Riddle e.a. (2013) geeft aan dat het verloop van ADHD bij jonge kinderen chronisch is, ondanks medicatie. Meer onderzoek over de effectiviteit bij preschoolers is nodig, omdat onderzoeken tegenstrijdige resultaten laten zien (Greenhill, e.a., 2006; Riddle e.a., 2013). Daarnaast is nog niet veel bekend over bijwerkingen op de korte en de lange termijn bij jonge kinderen. Het voorschrijven van stimulantia bij kinderen onder de zes jaar met ADHD is vooralsnog ‘off label’ en dient daarom met nuance te gebeuren. Dexamfetamine is niet off-label bij kinderen vanaf 3 jaar via magistrale bereiding.

Ook kinderen met een lager intelligentieniveau kunnen van de behandeling met methylfenidaat profiteren. Bij kinderen met een verstandelijke beperking (maar een IQ hoger dan 45) wordt in kleine studies effectiviteit van stimulantia (methylfenidaat) op ADHD-symptomen gevonden (Handen e.a., 1990; Mayes et al., 1994; Pearson e.a., 2003), echter minder dan bij normaal begaafde kinderen en met meer bijwerkingen (Handen e.a., 1991). Het nauwkeurig volgen van effect en bijwerkingen zijn aangewezen (Varley & Trupin, 1982). Er zijn aanwijzingen voor minder respons bij nog lagere niveaus van intellectueel functioneren (lager dan een IQ van 45) (Aman e.a., 1991). Onderzoek door Siminoff (2013) toont een wat lagere effect size (0.39-0.52) aan bij kinderen met een verstandelijke beperking. Dit ten opzichte van de effect size van 0.6-1.8 bij kinderen met een normaal IQ (Banaschewski, 2006).

Van den Ban (2015) onderzocht verschillen in ADHD medicatie gebruik tussen Nederlandse patiënten met ADHD en patiënten met een Marokkaanse, Turkse en Surinaamse culturele achtergrond. Er werden 817 patiënten jonger dan 19 jaar, die tussen 1999 en 2010 gediagnosticeerd waren met ADHD betrokken bij het onderzoek Een groter deel Marokkaanse en Turkse patiënten gebruikte zowel nooit ADHD medicatie en stopte dit ook vaker binnen 5 jaar t.o.v. patiënten met een Nederlanders culturele achtergrond.

Overige farmacotherapeutische overwegingen

In sommige gevallen kan overwogen worden om een zogenaamde N=1 placebogecontroleerde trial te doen, waarbij een kind in drie weken twee verschillende doseringen methylfenidaat en placebo gebruikt, onder controle m.b.v. observatie- en vragenlijsten en waarbij kind, ouders en behandelaar blind zijn voor de volgorde van de drie condities (Kent e.a., 1999). In de praktijk kan dit een risico geven of vervelende bijwerkingen op het moment dat een kind als 1^estart met de hoogst voorgeschreven dosering. In de praktijk is het zorgvuldig monitoren van het effect van verhoging van de medicatie op de ADHD symptomen middels een titratieschema ook goed bruikbaar.

Niet-medicamenteuze aspecten

Bij de medicamenteuze behandeling van kinderen met ADHD is het vinden van de juiste dosering een belangrijk aandachtspunt (The MTA Cooperative Group, 1999). Daarnaast is er een belangrijk effect van een aantal non-specifieke factoren op het resultaat van de behandeling beschreven. Hierbij zijn onder meer de frequentie van controles, het gebruik van vragenlijsten en compliance bevorderende maatregelen van groot belang (Jensen e.a., 2001). Hierbij is niet het onmiddellijke effect, maar een blijvend effect op de langere termijn het doel. Het is daarom aan te bevelen om kinderen bij het instellen frequenter te zien, totdat een goede dosis is gevonden en vervolgens minimaal eens per half jaar een kind specialistisch te controleren en na te gaan of een dosisaanpassing nodig is. Bij deze controles is gerichte aandacht voor de drie domeinen (thuis, school en vrije tijd) nodig. Dit kan bijvoorbeeld aan de hand van de ‘daily report card’. Hierbij worden (eenvoudig) de doelsymptomen in de drie domeinen door betrokkenen vastgelegd. Eventueel kan met gestandaardiseerde vragenlijsten (ADHD vragenlijst-AVL, CBCL/TRF, SNAP) worden gewerkt.

Voor de lichamelijke controles, zie Methylfenidaat en D-amfetamine (en bijwerkingen ervan) in het medicijnoverzicht.

Voor het instellen zijn meerdere benaderingen mogelijk. In dit stuk wordt geen keus gemaakt voor de ene of de andere werkwijze, omdat hiernaar geen apart onderzoek is gedaan. Een voorzichtige benadering zal wellicht ruimte overlaten voor nog beter effect, maar minder bijwerkingen geven. Dit zal voor sommige situaties en gezinnen de meest acceptabele benadering zijn. Een snelle titratie naar hogere doses kan een betere kans geven op een optimale respons. Maar deze benadering kan meer bijwerkingen geven, kan patiënten om die reden doen afhaken en moet intensiever gecoacht worden, bijvoorbeeld d.m.v. wekelijkse telefonische contacten. Een voorbeeld van deze benadering is afgeleid van de MTA trial en werd per consensus gekozen door een aantal experts beschreven (Pliszka e.a., 2000), voor de beschrijving zie: Titratieschema.