Van de stimulantia worden twee stoffen in Nederland gebruikt voor de behandeling van de ADHD kernsymptomen. Het betreft methylfenidaat en dexamfetamine. Er is meer ervaring en onderzoek beschikbaar met methylfenidaat, daarom wordt dit middel als eerste ingezet. Er zijn honderden artikelen over de werkzaamheid van methylfenidaat en dexamfetamine bij ADHD kernsymptomen. Ook zullen clinici, kinderen/jongeren en hun opvoeders de werkzaamheid van deze medicatie door gebruik in de praktijk kunnen onderschrijven. Er zijn echter critici die de evidentie in de wetenschappelijke literatuur betwisten omdat er kanttekeningen worden geplaats bij de onafhankelijkheid van deze onderzoeken (Nieweg e.a., 2012). Veiligheidsaspecten stimulantia Stimulantia worden al vele jaren frequent gebruikt bij kinderen en adolescenten. Er is veel aandacht voor de veiligheid van stimulantia. Er is consensus over de belangrijkste voorzorgen zoals beschreven in de EMEA-CHMP, 2009. Ernstige acute bijwerkingen zijn relatief zeldzaam. Deze zijn vaak ook reversibel. Een aantal vermeende risico’s van stimulantia binnen de doelgroep ADHD (met comorbiditeit) zijn inmiddels relatief van minder belang bevonden zoals: exacerbatie van tics (Law e.a., 1999; Tourette’s Syndrome Study Group, 2002; Osland e.a., 2018;Krinzinger e.a., 2019), luxeren van manie (Galanter e.a., 2003; Viktorin e.a., 2017)) en epileptogene werking (Gucuyener e.a., 2003; Vidaurre e.a., 2017), toename van angst (Coughlin e.a., 2015). De Eunethydis groep heeft in 2011 een overzichtsartikel geschreven over bijwerkingen en hoe die te behandelen (Graham e.a., 2011). Middelenmisbruik en stimulantia Er bestaat een verhoogd risico op verslaving bij (onbehandelde) ADHD (Barkley e.a., 2003; Wilens e.a., 2003, Charach e.a., 2011; Lee e.a., 2011; Groenman e.a., 2019). In een aantal studies naar verslaving wordt geen verhoogd risico of wellicht een beschermend effect van methylfenidaat gevonden op het ontwikkelen van een verslaving (Groenman e.a., 2013; Humphreys e.a., 2013; Quinn e.a., 2017). Een belangrijk veiligheidsaspect is het risico op misbruik van het middel zelf (Graham e.a., 2011; Wilens e.a., 2008). Ook zijn er verhalen dat deze middelen op sommige schoolpleinen onder studenten verhandeld worden of via internet worden gekocht (Faraone e.a., 2020). Ook onder Nederlandse jeugd wordt methylfenidaat gebruikt ter verbetering van studie resultaten (Koster 2015). Op basis van de MTA study van Molina e.a. (2013) werd na 8 jaar gekeken naar verloop van middelenmisbruik in vergelijking met start van behandeling bij kinderen en jongeren met ADHD. Hieruit bleek dat het gebruik van stimulantia het risico op middelenmisbruik niet verhoogde maar ook geen beschermend effect had. Het risico op het ontwikkelen van middelenmisbruik was het grootst bij kinderen met ADHD. De vraag is echter of dit te maken heeft met hoe de MTA studie is opgezet aangezien de controle momenten en begeleiding in de loop van de studie veranderen. Uit multi-cohort study van McCabe e.a. (2016) werden een cohort van 40.358 jongeren van 2005 tot 2010 gevolgd waarbij er 3539 jongeren stimulantia hadden gebruikt. Er werd eveneens gekeken naar bij hoeveel jongeren er sprake was van middelenmisbruik. Uit het onderzoek bleek dat als de diagnose ADHD op vroegere leeftijd was gesteld en langer was behandeld met medicatie er een lagere risico of gelijke risico was op middelenmisbruik in de adolescentie. Kwetsbare populaties zijn (jonge) kinderen die zelf medicatie in beheer hebben, pubers en adolescenten met veel randgroepcontacten en jongeren met een middelenmisbruik- of verslavingsprobleem. Ook blijft voorzichtigheid geboden bij verslavingsproblematiek binnen het systeem. In een dergelijke context kan de eerste keuze atomoxetine/guanfacine zijn. Van methylfenidaat-OROS stelt de fabrikant dat deze toedieningsvorm niet te snuiven of te spuiten is. Echter, er zijn verhalen dat men dat toch voor elkaar krijgt. Het recent in Nederland te verkrijgen lisdexamfetamine, een zogenaamde prodrug, zou mogelijk minder risico op misbruik kunnen geven (Coghill e.a., 2014). Angst en stimulantia Uit een review van Coughlin e.a. (2015) kwam een verbetering i.p.v. verslechtering van angstklachten naar voren bij gebruik van stimulantia. Mogelijk worden sommigen er ook angstig van; echter het risico om angstiger te worden, weegt niet op tegen het aantal kinderen die er minder angstig van worden. Toepasbaarheid stimulantia Er zijn geen psychische comorbide stoornissen, waar stimulantia absoluut gecontraïndiceerd zijn. Uiteraard moet bij belangrijke comorbide stoornissen, zoals een psychose of een bipolaire stoornis, eerst een andere behandeling worden overwogen en zou de problematiek kunnen verergeren met stimulantia vanwege de stimulatie van D2 receptoren. Dit vergt een nauwgezette monitoring van het effect van de medicatie op symptomen. Uit de MTA studie komt het advies om kinderen met ADHD en een comorbide angst eventueel eerst met gedragstherapie te behandelen (Jensen e.a., 2001) danwel naast ADHD medicatie meteen te starten met gedragstherapie. Ook kan atomoxetine een uitkomst zijn, aangezien dit een angst reducerende werking kan hebben. Het meeste onderzoek naar de effectiviteit van stimulantia en dan vooral methylfenidaat, is afkomstig uit onderzoek bij kinderen vanaf 6 tot 12 jaar. In enkele studies is de werkzaamheid aangetoond van methylfenidaat bij jongere kinderen (‘preschoolers’) (Mayes e.a., 1994; Short e.a., 2004; Gleason e.a., 2007). Volgens sommige auteurs zijn voor jongere kinderen wat hogere doseringen nodig, in een andere studie had echter een lage dosis (0,3 mg/dosis) bij de meeste kinderen voldoende effect (Chacko e.a., 2005). Uit de Preschool ADHD Treatment Study (PATS) van Greenhill e.a. (2006) blijkt dat doseringen van methylfenidaat van 2,5 mg, 5 mg en 7,5 mg leidden tot significante vermindering van ADHD symptomen bij kinderen jonger dan 6 jaar. De effect sizes waren echter kleiner dan bij dezelfde doseringen bij schoolgaande kinderen. De follow up PATS van Riddle e.a. (2013) toont aan dat het diagnosticeren van preschoolers mogelijk is door het stabiele verloop van de diagnose. Riddle e.a. (2013) geeft aan dat het verloop van ADHD bij jonge kinderen chronisch is, ondanks medicatie. Meer onderzoek over de effectiviteit bij preschoolers is nodig, omdat onderzoeken tegenstrijdige resultaten laten zien (Greenhill, e.a., 2006; Riddle e.a., 2013). Daarnaast is nog niet veel bekend over bijwerkingen op de korte en de lange termijn bij jonge kinderen. Het voorschrijven van stimulantia bij kinderen onder de zes jaar met ADHD is vooralsnog ‘off label’ en dient daarom met nuance te gebeuren. Ook kinderen met een lager intelligentieniveau kunnen van de behandeling met methylfenidaat profiteren. Bij kinderen met een verstandelijke beperking (maar een IQ hoger dan 45) wordt in kleine studies effectiviteit van stimulantia (methylfenidaat) op ADHD-symptomen gevonden (Handen e.a., 1990; Mayes et al., 1994; Pearson e.a., 2003), echter minder dan bij normaal begaafde kinderen en met meer bijwerkingen (Handen e.a., 1991). Het nauwkeurig volgen van effect en bijwerkingen zijn aangewezen (Varley e.a., 1982). Er zijn aanwijzingen voor minder respons bij nog lagere niveaus van intellectueel functioneren (lager dan een IQ van 45) (Aman e.a., 1991). Onderzoek door Siminoff (2013) toont een wat lagere effect size (0.39-0.52) aan bij kinderen met een verstandelijke beperking. Dit ten opzichte van de effect size van 0.6-1.8 bij kinderen met een normaal IQ (Banaschewski e.a., 2006). Van den Ban (2015) onderzocht verschillen in ADHD medicatie gebruik tussen Nederlandse patiënten met ADHD en patiënten met een Marokkaanse, Turkse en Surinaamse culturele achtergrond. Er werden 817 patiënten jonger dan 19 jaar, die tussen 1999 en 2010 gediagnosticeerd waren met ADHD betrokken bij het onderzoek Een groter deel Marokkaanse en Turkse patiënten gebruikte zowel nooit ADHD medicatie en stopte dit ook vaker binnen 5 jaar t.o.v. patiënten met een Nederlanders culturele achtergrond. Methylfenidaat (Kortwerkend) methylfenidaat is het middel van eerste keuze voor de behandeling van ADHD. Van methylfenidaat zijn in Nederland zowel kortwerkende (4 uur) als een lang werkende (tot 12 uur) en een aantal middellang werkende (tot 8 uur) toedieningsvormen beschikbaar. Van deze preparaten zijn veelal generieke en specialité tabletten/capsules beschikbaar. Hoewel het niet zou mogen uitmaken, ervaren gebruikers in de dagelijkse praktijk soms wel een verschil in effect, werking en bijwerkingen van de verschillende preparaten. Effectiviteit De effectiviteit van methylfenidaat is aangetoond in meerdere gerandomiseerde klinische onderzoeken. Studies (met een duur tot 3 maanden) laten zien dat bij circa 70% van de patiënten een goede respons op monotherapie met psychostimulantia is te krijgen op de kernsymptomen van ADHD. De effectgroottes zijn tussen de 0.8 en 1.0 op vragenlijsten. De kernsymptomen hyperactiviteit en impulsiviteit, maar ook het cognitief presteren (concentratie, nauwkeurigheid) verbeteren. Daarnaast wordt een verbetering van het korte termijn geheugen, alertheid en reactietijd, gehoorzaamheid en ouder-kind interacties en fijne motoriek gezien en tevens een verminderde agressie en een verhoogde status bij leeftijdsgenootjes. De gevonden verbeteringen worden als klinisch relevant ten opzichte van placebo beschouwd (Jadad e.a., 1999b; Schachter e.a., 2001). Inmiddels zijn ook trials met behandelperiodes van 3 tot 7 maanden beschreven waarin psychostimulantia de kernsymptomen van ADHD verbeteren (Jadad e.a., 1999b). Studies over periodes van meer dan 2 jaar zijn er nauwelijks en de resultaten zijn niet goed te interpreteren (Hechtman e.a., 2003; Schachar e.a., 2002). Van een belangrijke studie worden inmiddels resultaten bekend over langere behandelperiodes (National Institute of Mental Health, 2004a; National Institute of Mental Health, 2004b). De studies met het MTA cohort laten zien dat de behandeleffecten van een intensieve behandeling, met veel aandacht voor instelling en therapietrouw beter zijn, maar afnemen over de tijd, mogelijk door verminderen van de aandacht voor deze aspecten. Ook blijken veel patiënten de behandeling te stoppen (Van den Ban e.a., 2010; Cortese e.a., 2018). Mate van intensiteit van de behandeling tot veertien maanden voorspelt niet mate van functioneren 6 tot 8 jaar later. Eerder de leeftijd waarop de diagnose ADHD wordt gesteld lijkt prognostische waarde te hebben. Kinderen die het beste reageren op behandeling zullen de meest optimale lange termijn prognose hebben. Ondanks behandeling door middel van medicatie uiten kinderen met gecombineerd type ADHD tijden adolescentie significante beperkingen. Hierdoor blijft het van belang om nieuwe innovatieve behandelmethodieken te ontwikkelen (Molina e.a., 2009). Gebruiksgemak Methylfenidaat wordt overdag gebruikt. Bij kinderen waar de belangrijkste problematiek in de uren aan het begin en het einde van de dag speelt, lukt de behandeling met stimulantia niet altijd goed. Methylfenidaat kent verschillende vormen, van een relatief kortwerkend (3-4 uur) tot middellang (6-8 uur) tot een langwerkend (10-12 uur) middel, wat maakt dat de behandeling nauw gezet in overleg met patiënt en ouders moet worden ingezet en gemonitord dient worden. Men dient met goede uitleg aan ouders en jongere hierop te anticiperen. Een kortwerkend middel kan ook een voordeel zijn, omdat het beter in te stellen is in relatie tot die tijden van de dag die het meest problemen geven. Anderzijds zijn er ook nadelen bij een kort werkend middel. Een slechte compliance of rebound heeft een sterk effect op het resultaat van de behandeling. In dergelijke situaties divergeert de theoretische gelijkwaardige werkzaamheid van correct gedoseerd kortwerkend methylfenidaat en de lang werkende preparaten ten gunste van het laatste (Steele e.a., 2006). Dit speelt bijvoorbeeld bij jonge kinderen waar er onder schooltijd onvoldoende toezicht is op inname en bij jongeren die zelf verantwoordelijk zijn voor de inname. Ze kunnen het vergeten in te nemen of zullen uit schaamte het middel niet willen nemen waar andere kinderen bij zijn. Vooral voor middelbare schoolleerlingen is het een voordeel om geen dosis meer op school in te hoeven nemen. Bij compliance problemen zijn langer werkende toedieningsvormen (eenmaal daags) geïndiceerd, of moeten er compliance bevorderende maatregelen genomen worden (aanpassen van innamenmomenten, doseerbox, geheugensteuntjes, apps, wekker mobiel, hulp leerkracht). Findling e.a. (2006) onderzochten bijvoorbeeld de effectiviteit van een tweemaal daagse dosis MPHIR en een eenmaal dagelijkse dosis Equasym XL, ten opzichte van placebo. Beide behandelingen bleken superieur ten opzichte van placebo. Eq XL (eenmaal daags) bleek niet inferieur te zijn ten opzichte van Ritalin (twee maal daags). De effectiviteit werd gemeten met de I/O component van de ‘overall Teacher 10-item IOWA Conner’s Questionaire.’ De auteurs zijn van mening dat het gebruik van een eenmaal dagelijkse dosis de ‘patient outcomes’ kan bevorderen doordat de patiënten maar één dosis per dag hoeven te nemen. Voor een optimale instelling over de dag kan gebruik worden gemaakt van toedieningsvormen met een middellange werkingsduur tot ca. 8 uur (Equasym XL®, Medikinet CR®) en een lange werkingsduur tot ca. 12 uur (methylfenidaat-OROS – Concerta®, Mylan, Sandoz, Kinecteen®). Van dit laatste middel bestaat inmiddels een generiek preparaat. Combinaties van deze middelen met kortwerkend methylfenidaat kunnen rationeel zijn. Ervaring uit de klinische praktijk leert dat bij sommige patiënten de (middel)langwerkende preparaten aanzienlijk korter werken. Soms is het dan nodig deze dan 2 keer daags voor te schrijven. Het mechanisme achter deze kortere dan gemiddelde werkingsduur is helaas nog niet opgehelderd. De langer werkende toedieningsvormen kunnen slechts gedeeltelijk worden vergoed. Maar de kosten van een suboptimale behandeling met een kortwerkend middel vallen weg tegen de kosten van de lang werkende preparaten (Faber e.a., 2008). Per 1 januari 2019 hoeft maximaal 250 euro eigen bijdrage voor langwerkende ADHD-medicatie te worden betaald, waardoor het gebruik van langwerkende ADHD-medicatie voor sommige gezinnen dan meer binnen bereik ligt. Via terugbetaalregeling.nl kan je bij sommige middelen deze eigen bijdrage volledig terugontvangen. Overige farmacotherapeutische overwegingen In sommige gevallen kan overwogen worden om een zogenaamde N=1 placebogecontroleerde trial te doen, waarbij een kind in drie weken twee verschillende doseringen methylfenidaat en placebo gebruikt, onder controle m.b.v. observatie- en vragenlijsten en waarbij kind, ouders en behandelaar blind zijn voor de volgorde van de drie condities (Kent e.a., 1999). In de praktijk kan dit een risico geven of vervelende bijwerkingen op het moment dat een kind als eerste start met de hoogst voorgeschreven dosering. In de praktijk is het zorgvuldig monitoren van het effect van verhoging van de medicatie op de ADHD symptomen middels een titratieschema ook goed bruikbaar. Desgewenst kunnen vragenlijsten zoals de SNAP of SKAMP worden gebruikt door ouders en leerkracht om het effect van de medicatie te monitoren bij de verschillende doseringen. Voorbeeld van een opbouwschema: Terug naar boven Dexamfetamine Dexamfetamine is toe te passen bij een non-respons op methylfenidaat, vooral wanneer methylfenidaat bepaalde bijwerkingen gaf. Als er relevante bijwerkingen of contra-indicaties waren voor methylfenidaat kan dit middel eventueel worden overgeslagen. Als methylfenidaat een averechts effect geeft, kan dexamfetamine echter toch een goed resultaat geven. Aangeraden wordt vanuit de klinische praktijk om zeker ook dexamfetamine te proberen als een methylfenidaat preparaat niet het gewenste effect heeft of bepaalde bijwerkingen (vb. op de stemming) geeft. Een voordeel van dexamfetamine kan zijn dat dit 4-6 uur werkt, vaak 2 keer daags gedoseerd kan worden en in een sterkte van 2,5 mg vergoed wordt door de verzekering mits onder de 6 jaar. Voor kinderen vanaf 6 jaar is het inmiddels verplicht Amfexa 5mg tabletten te verstrekken. De eigen bijdrage hiervoor kan eventueel terug gevraagd worden via HEVO consult. Alternatief voor de kortwerkende dexamfetamine is de in september 2019 op de Nederlandse markt verschenen langwerkende lisdexamfetamine. Deze werkt gemiddeld 13 uur en kan worden voorgeschreven aan kinderen boven de 6 jaar. Effectiviteit In een aantal studies is gebleken dat dexamfetamine vrijwel even effectief is als methylfenidaat (Jadad e.a., 1999a; Schachar e.a., 2002). Ook is beschreven dat het werkzaam is bij ongeveer de helft van de kinderen die niet respondeerden op methylfenidaat (Arnold, 2000). Ook in richtlijnen, de MTA trial en het Texas Algoritm (Pliszka e.a., 2000) heeft dexamfetamine een plaats. Het is daarom rationeel om bij non-respons op methylfenidaat te switchen naar dexamfetamine. (Cortese, e.a., 2018). Terug naar boven Lisdexamfetamine Lisdexamfetamine (Elvanse R) is in Nederland geregistreerd vanaf september 2019 voor de behandeling van ADHD bij kinderen en adolescenten (zes tot 18 jaar). Het is een langwerkend stimulerend middel en een zogenaamde prodrug. Dit betekent dat het eerst in het lichaam moeten worden omgezet in een actief werkende vorm. Manier van inname heeft dus geen invloed op werkzaamheid waardoor het minder kwetsbaar is om misbruikt te worden (door het b.v. te snuiven). Lisdexamfetamine wordt na orale toediening omgezet in l-lysine en de therapeutisch actieve d-amfetamine (Biederman e.a., 2006; Findling e.a.,2009; Findling e.a.2011; Coghill e.a. 2014; Ermer e.a., 2016). Het risico op misbruik is daardoor mogelijk minder aanwezig. Langwerkende stimulerende middelen kunnen nuttig zijn, omdat de jongere dan minder medicijnen gedurende de dag hoeft in te nemen. Uit onderzoek van Findling en collega’s (2009) blijkt dat Lisdexamfetamine effectief is en over het algemeen goed getolereerd wordt. Het gebruik van dit middel resulteerde in een significante afname van ADHD-symptomen. Recent is er eveneens (weliswaar klein) onderzoek verschenen bij kinderen onder de 6 jaar waarbij lisdexamfetamine eveneens werkzaam leek te zijn. Er moet wel goed gekeken worden naar de bijwerkingen. Het is echter off-label voor deze leeftijd (Childress e.a., 2020). Terug naar boven